Come gli altri tre disegni della serie bresciana datata 1543, il San Gerolamo penitente fu considerato autografo del Moretto fino alla restituzione al Moroni da parte di Gustavo Frizzoni (1912). In origine foglio unico con il Sant’Antonio abate, deriva dalla pala di Moretto raffigurante la Madonna con il Bambino in gloria e i santi Gerolamo, Francesco d’Assisi e Antonio abate, già nella chiesa di Santa Maria degli Angeli a Gardone Valtrompia (Milano, Pinacoteca di Brera).
Come nel San Gerolamo orante è visibile una forte caratterizzazione muscolare, che appare più spiccata che non nel quadro di Moretto e che, resa attraverso il tipico utilizzo moroniano della biacca e dell’acquarello, tradisce una componente manieristica. Il disegno fu utilizzato da Moroni come modello per il San Gerolamo già a Trento (palazzo Salvadori), per quello già in collezione Piccinelli a Seriate e per l’ancona della cattedrale di Bergamo.
In alto a destra, nascosta da una macchia di inchiostro, si intravede la scritta “Gio Batta Morone”, in una grafia differente da quella che si riscontra sul disegno con I santi Giovanni Evangelista, Pietro, Paolo e un devoto (inv. 60).